冷凍干燥技術旨在通過升華移除水分，從而在低溫下穩(wěn)定對熱敏感的藥品，尤其是生物制品。理想的產品應具有飽滿的形態(tài)、多孔的海綿狀結構以及均勻的色澤。然而，在實際生產中，塌陷、噴瓶是常見的破壞產品結構、影響藥品質量和安全性的嚴重缺陷。對這些現(xiàn)象的深入分析，必須貫穿于從處方設計、凍結過程、初級干燥到次級干燥的整個工藝鏈條。
一、 塌陷：結構完整性的喪失
塌陷指凍干餅結構的局部或整體性崩塌，形成空洞或致密區(qū)域，是產品在干燥過程中失去了剛性多孔結構的直接表現(xiàn)。
根本原因： 產品的溫度超過了其關鍵溫度閾值——共晶點或玻璃化轉變溫度。
1. 物理化學機理：
對于晶體產品： 其臨界溫度為共晶點。在凍結階段，溶液中的溶劑(水)和溶質在達到其共晶點溫度時共同結晶，形成固相骨架。在初級干燥(升華干燥)階段，如果產品溫度高于其共晶點，凍結的溶劑會局部熔化，形成的液態(tài)水會溶解周圍的固體基質。隨著升華界面的推進，這些被溶解的區(qū)域無法支撐上方的固體結構，導致孔道閉合、結構塌陷。升華產生的水蒸氣在穿過這些已塌陷的致密層時受阻，會進一步加劇塌陷區(qū)域的擴展。
對于非晶體/無定形產品： 這是生物制品和許多蛋白類藥物更常見的情況。溶液在凍結時形成的是非晶態(tài)凍結濃縮物，而非晶體。其臨界溫度是玻璃化轉變溫度。在Tg'(凍結濃縮物的玻璃化轉變溫度)以下，物料呈堅硬的玻璃態(tài)，具有足夠的機械強度以維持多孔結構。如果在初級干燥時產品溫度高于Tg'，物料會從玻璃態(tài)轉變?yōu)橄鹉z態(tài)，粘度急劇下降，流動性增加。在自身重量和冰升華產生的界面張力作用下，橡膠態(tài)的基質無法維持其微觀結構，從而導致宏觀上的塌陷。塌陷后的產品水分難以逸出，并在后續(xù)儲存中更易降解。
2. 誘發(fā)因素分析：
處方因素：
塌陷溫度低： 產品本身的共晶點或Tg'過低是內在風險。例如，蔗糖的Tg'約為 -32°C，而甘露醇(晶體)的共晶點較高，約為 -1.5°C，因此以甘露醇為賦形劑的處方更不易塌陷。
賦形劑選擇不當： 使用低Tg'的糖類(如果糖)或不具備保護作用的電解質，會顯著降低整個體系的塌陷溫度。
工藝參數(shù)因素：
過高的板層溫度： 這是最直接的原因。在初級干燥階段，為加速升華而設置過高的板層加熱溫度，會使產品溫度逼近甚至超過其臨界溫度。
過高的真空度： 箱體壓力過低，雖然升華驅動力大，但會削弱氣體對流導熱，導致熱量無法有效從板層傳遞到產品升華界面，反而可能為了維持升華而被迫提高板層溫度，間接引發(fā)塌陷。同時，極低的壓力會降低產品的表觀塌陷溫度。
凍結速率不當： 快速凍結會產生小冰晶，形成細小且曲折的孔道，增大升華阻力。慢速凍結產生的大冰晶則形成更通暢的孔道，有利于升華，產品結構更穩(wěn)固。對于某些產品，缺少退火步驟是問題所在。退火可以使小冰晶再結晶長大、使結晶性成分結晶更充分，從而提高塌陷溫度并降低升華阻力。
二、 噴瓶：物料的無序損失
噴瓶是指部分或全部產品從容器(通常是西林瓶)中逸出，輕則在瓶壁、瓶口形成粉末狀或片狀粘附，重則導致產品損失。這不僅造成收率下降，更可能污染凍干機腔體和相鄰產品，引發(fā)交叉污染。
根本原因： 在凍結階段，產品內部或底部殘留的液態(tài)水在升華初期迅速沸騰、氣化，產生足以將固體物料噴出的爆發(fā)性蒸汽壓。
誘發(fā)因素分析：
凍結速率與形態(tài)：
“殼狀”凍結： 這是噴瓶最常見的原因。當藥液灌裝到西林瓶后，與制冷板層接觸的底部和側壁首先凍結，形成一層凍結外殼。這層外殼將中心未凍結的液體密封在內。隨著升華開始，真空環(huán)境使被封存液體的沸點急劇下降，迅速達到沸騰狀態(tài)，產生大量蒸汽。這些蒸汽瞬間沖破上方的凍結外殼，將未干燥的物料一并帶出。
處方因素：
富含泡沫： 在灌裝前，藥液中若含有大量氣泡或容易起泡，凍結后氣泡被固定在凍塊中。在真空環(huán)境下，氣泡膨脹，成為噴瓶的“氣源”。
溶液濃度與粘度： 濃度過低、粘度小的藥液更容易在凍結時形成不均勻的殼狀結構。
工藝操作因素：
預凍結束后的泄壓操作： 如果在預凍結束后、抽真空開始前，先向箱體內注入空氣(即使是無菌空氣)，箱內壓力回升可能導致部分已凍結的產品表面發(fā)生微融。當再次抽真空時，這些微融的液體迅速汽化，引起噴瓶。
升華速率過快： 在初級干燥初期，過快地提高板層溫度和降低箱體壓力，會使升華界面熱量輸入過于劇烈，導致產品表層以下的部分冰晶瞬間大量升華，蒸汽來不及通過已干燥層的孔隙逸出，壓力積聚而引發(fā)噴瓶。
三、 綜合防治策略：基于質量源于設計
1.處方優(yōu)化： 這是根本。通過篩選合適的賦形劑，如使用高Tg'的糖類與聚合物組合，可顯著提高產品的塌陷溫度，增強凍干餅的機械強度。
2.工藝開發(fā)與表征：
確定關鍵溫度： 必須通過差示掃描量熱法測定產品的共晶點/Tg'，并通過凍干顯微鏡直觀觀察實際塌陷溫度。這是設定安全工藝窗口的基礎。
優(yōu)化凍結工藝： 采用受控的慢速凍結或引入退火步驟，可以有效改善冰晶形態(tài)和大小分布，消除殼狀凍結，從根本上預防噴瓶，并為高效、安全的升華干燥創(chuàng)造條件。
設計穩(wěn)健的干燥曲線： 初級干燥的板層溫度和箱體壓力必須設置在能確保產品溫度始終低于其臨界溫度的范圍內。通過過程分析技術(如電阻法、氣壓溫度測量法)實時監(jiān)控產品溫度和升華界面推進情況，是保證工藝穩(wěn)健性的關鍵。
設備與容器確認： 確保凍干機板層溫度均一性良好，避免邊緣產品因受熱過多而塌陷。同時，西林瓶的幾何形狀和傳熱性能也會影響凍結和干燥行為，需在工藝放大時予以考慮。
結論：
凍干藥品的塌陷、噴瓶并非孤立的偶然事件，而是處方組成與工藝參數(shù)不匹配所觸發(fā)的必然結果。對共晶點、玻璃化轉變溫度等核心物理化學參數(shù)的深刻理解，是解析這些缺陷的鑰匙。通過質量源于設計的理念，在研發(fā)早期進行系統(tǒng)的處方篩選和工藝表征，設計出遠離臨界狀態(tài)的、穩(wěn)健的凍干工藝，是杜絕這些外觀缺陷、確保藥品內在質量與生產成功的途徑。
